Андрей Смирнов
Время чтения: ~25 мин.
Просмотров: 1

Чем опасен синдром Жильбера и что это такое простыми словами?

laboratoriya.jpg

А.А. Мельник, к.б.н., г. Киев

Синдром Жильбера (СЖ) – распространенное генетически детерминированное наследственное заболевание, связанное с конъюгацией билирубина (разновидность непрямой гипербилирубинемии), симптомом которого является периодически проявляющаяся умеренная желтуха при воздействии неблагоприятных факторов внешней и внутренней среды (физическое напряжение, инфекции, психические стрессы, низкокалорийная диета).

Впервые этот синдром был описан французским врачом A. Gilbert в начале XX века [1]. Частота встречаемости СЖ в европеоидной, негроидной и монголоидной расах составляет 5-10, 30-35 и 2-3% соответственно [2, 3].

По статистическим данным, указанная патология чаще проявляется у мужчин (12,4%), чем у женщин (4,8%; соотношение 3:1-4:1). Средняя концентрация билирубина при СЖ значительно выше у мужчин, что может быть связано с ингибированием андрогенными стероидами процесса ферментативного глюкуронирования билирубина. СЖ передается по аутосомно-рецессивному типу наследования и, как правило, манифестация наблюдается в возрасте до 30 лет. Основным клиническим проявлением СЖ является желтушное окрашивание кожи, склер, слизистых. Во время эпизодов желтухи отмечаются боль в животе, спазмы в желудке, вздутие живота, диарея или запор, чувство усталости, потеря аппетита, головокружение, депрессия, потливость. У пациентов возможна манифестация с развитием токсических реакций при приеме некоторых лекарственных препаратов: анаболических стероидов, глюкокортикоидов, андрогенов, рифампицина, циметидина, хлорамфеникола, стрептомицина, салицилата натрия, ампициллина, кофеина, этинилэстрадиола, парацетамола, иринотекана.

Источники билирубина

У здорового человека в сутки распадается около 1% циркулирующих эритроцитов. Освободившийся при этом гемоглобин в клетках ретикулоэндотелиальной системы (костный мозг, селезенка) распадается на гем (небелковую железосодержащую часть, в молекуле которой железо связано с протопорфирином) и белковое соединение – глобин. Основная часть билирубина (80-85%) синтезируется в печени, а около 15-20% поступает из других источников, таких как гемопротеины (миоглобин, цитохромы, каталаза, пероксидаза) и незрелые клетки (эритробласты, незрелые ретикулоциты). В организме человека образуется 250-350 мг билирубина ежедневно.

Ферментативный механизм образования билирубина

После распада гемоглобина в ретикулоэндотелиальной системе, образования гема и глобина происходит окисление гема под действием гемоксигеназы. В этой реакции расходуется три молекулы кислорода и никотинадениндинуклеотидфосфат с образованием эквивалентного количества биливердина и оксида углерода. В дальнейшем биливердин под действием биливердинредуктазы конвертируется в билирубин. Образовавшийся билирубин (неконъюгированный, непрямой, свободный) является гидрофобным, липофильным соединением, не способным к почечной и билиарной секреции. Даже умеренно повышенный уровень свободного билирубина является токсичным для центральной нервной системы, что проявляется невыраженными клиническими симптомами (ослабление внимания, утомляемость и др). Билирубин имеет высокое сродство к альбумину, поэтому 99% неконъюгированного билирубина циркулирует в плазме в виде комплекса с этими белками. Неконъюгированный билирубин, связанный с альбумином, транспортируется в печень, где происходит диссоциация этого комплекса.

В гепатоцитах непрямой билирубин отщепляется от альбумина и взаимодействует с глюкуроновой кислотой при участии фермента уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазы (UGT1A1), образуя при этом глюкуронид билирубина (моноглюкуронид – 15% и диглюкуронид – 85%) или конъюгированный (прямой) билирубин (рис. 1).

ris.-1-1.jpg

У большинства пациентов с СЖ гипербилирубинемия проявляется в молодом возрасте. В зависимости от референтных интервалов, установленных в лабораториях, верхний предел для общего билирубина в норме – от 17 до 20 мкмоль/л, из которых 75% приходится на неконъюгированный билирубин [4]. При СЖ концентрация общего билирубина составляет от 20 до 50 мкмоль/л и редко превышает 85 мкмоль/л.

Несмотря на развитие новых медицинских технологий, диагностика СЖ до сих пор остается достаточно сложной. При наличии огромного количества лабораторных (неконъюгированный билирубин, общий анализ крови с ретикулоцитами, ферменты печени) и функциональных (гипокалорийный, с никотиновой кислотой, с фенобарбиталом) тестов не выработан оптимальный алгоритм применения, основанный на их чувствительности и специфичности. В связи с этим рекомендуется проведение генетического анализа для подтверждения СЖ.

Клиническая картина СЖ обусловлена снижением до 30% уровня функциональной активности UGT1A1 – фермента, необходимого для конъюгирования билирубина. Этот фермент кодируется геном UGT1A, расположенным на 2q37 хромосоме.

Ген UGT1A

В 1991 г. J. Ritter и соавт. сообщили о выделении из печени двух клонов, кодирующих ДНК – UGT1A и UGT1D (переименованные в дальнейшем в UGT1A и UGT1A4), с билирубиновой глюкуронилтрансферазной активностью [5]. Нуклеотидная последовательность из 30 регионов этих двух клонов была одинаковой (кодируются одним геном), что и подтвердилось спустя год, когда авторы сообщили о выделении большого участка гена UGT1A с его уникальной структурой [6]. В начале 2000-х гг. был полностью изучен принцип работы гена UGT1A: имеет длину 218 kb и содержит 13 аминотерминальных экзонов, которые кодируют субстрат, связывающий домен и 4 общих карбокситерминальных экзонов, кодирующих УДФ-глюкуроновую кислоту [7].

Вариабельные экзоны 1A2-1A13 не участвуют в метаболизме билирубина. Генетические мутации, связанные с отсутствием или снижением ферментативной активности, которые вызывают нарушения конъюгирования билирубина, локализованы в вариабельных экзонах 1А1 и общих экзонах с 2-го по 5-й (рис. 2).

ris.-2.jpg

UGT1A1

Ген UGT1A1 кодирует фермент UGT1A1. В печени последний катализирует реакцию соединения (конъюгирования) билирубина (непрямой, неконъюгированный) с глюкуроновой кислотой. СЖ обусловлен мутацией в гене UGT1A. Активность UGT1A1 у пациентов с этим синдромом составляет около 30% от нормы, основанной на исследованиях с использованием образцов печени человека [8, 9]. В настоящее время семейство ферментов UGT1A1 продолжают активно изучать. Изоформы UGT1A обнаружены в различных отделах организма человека: в печени – UGT 1А1, 1А3, 1А4, 1А6, 1А9, 1А7, в пищеводе и желудке – UGT 1А8, в кишечнике – UGT1А10. Функцией ферментов семейства UGT 1А1 является конъюгация как эндогенных метаболитов, гормонов, нейротрансмиттеров, так и экзогенных веществ (различных ксенобиотиков, канцерогенов, лекарственных препаратов) [10, 11]. Белки семейства UGT человека (ЕС 2.4.1.17) имеют средний молекулярный вес приблизительно 56 кДа; в их состав входит около 530 аминокислот. UGT являются интегральными мембранными белками эндоплазматического ретикулума, состоящими из 2 аналогичных по размеру доменов (рис. 3).

Полиморфизм UGT1A1

У человека подсемейства UGT1 и UGT2 содержат 19 различных изоферментов, имеющих близкую последовательность аминокислот [12, 13]. Однако только UGT1A1 способна глюкуронировать билирубин [14]. В 1995 г. было показано, что мутация в промоторном участке гена UGT1A1 является необходимой, но недостаточной для полной манифестации СЖ. Эта мутация, снижающая активность фермента UGT1A1, представляет собой вставку двух нуклеотидов в ТАТА-боксе промотора гена. В этом случае нормальная последовательность A(TA)6TAA трансформируется в последовательность A(TA)7TAA. Шесть повторов тимин-аденин (TA) в области промотора A(TA)6TAA соответствуют нормальной функциональной активности фермента UGT. При вставке седьмого ТА-повтора A(TA)7TAA ухудшается связывание с транскрипционным фактором, в результате чего уменьшается экспрессия гена, что ведет к снижению функциональной активности фермента, которая проявляется непрямой (неконъюгированной) гипербилирубинемией. При наличии вставки TA в гомозиготном состоянии наблюдается снижение активности фермента на 30% и конъюгации билирубина в гепатоцитах на 80% по отношению к норме. Тенденция к прогрессирующему снижению активности фермента также отмечается при увеличении TA-повторов (например, до 8). В случае возрастания числа ТА-повторов до 8 в одном из аллельных генов или в обоих СЖ также считается подтвержденным – А(ТА)7 ТАА / А(ТА)8ТАА и А(ТА)8 ТАА / А(ТА)8ТАА.

Активность фермента UGT1A1 находится в обратной зависимости от количества повторов.

К настоящему времени для UGT1A1 показано существование не менее 4 аллелей: A(TA)6TAA (рис. 4).

  1. UGT1A1*1 – «дикий тип», wild type;
  2. UGT1A1*28 – аллель A(TA)7TAA, наиболее частый мутантный;
  3. UGT1A1*36 – аллель (TA)5;
  4. UGT1A1*37 – аллель (TA)8.

Частота мутантного аллеля UGT1A1*28 в различных популяциях следующая: 26-39% – для европеоидной, 9-33% – для азиатской, 40-56% – для негроидной популяции.

Другие мутантные аллели – UGT1A1*36 и UGT1A1*37 – обнаружены главным образом в негроидной популяции с частотой 2-16%.

Идентификация количества ТА-повторов в промоторной области гена UGT1A1

Самым быстрым и эффективным методом для выявления СЖ является ДНК-диагностика с использованием метода полимеразной цепной реакции (ПЦР), который заключается в определении числа TA-повторов в гене UGT1A1.

Метод ПЦР с использованием капиллярного гельэлектрофореза

Молекулярно-генетическая диагностика проводится методом ПЦР с меченными карбоксифлуоресцеином праймерами с разделением продуктов амплификации при помощи капиллярного гель-электрофореза.

Ампликон длиной 96 пар основ соответствует участку промотора гена UGT1A1 с 7 ТА-повторами, что позволяет подтвердить диагноз СЖ. Ампликон длиной 94 пары основ соответствует нормальному участку промотора гена UGT1A1 с 6 ТА-повторами. Наличие двух ампликонов длиной 96 и 94 пары основ свидетельствует о гетерозиготном носительстве 6/7 ТА-повторов.

Секвенирование продуктов ПЦР

На рисунке 5 представлен фрагмент нуклеотидной последовательности UGT1A1 для нормального гомозиготного генотипа 6/6 (структура повтора: A-(TA)6-TAA, результат секвенирования продукта ПЦР размером 97 пар нуклеотидов) и фрагмент нуклеотидной последовательности UGT1A1 для мутантного гомозиготного генотипа 7/7 (структура повтора: A-(TA)7-TAA, результат секвенирования продукта ПЦР размером 99 пар нуклеотидов).

Интерпретация результатов исследования

Варианты молекулярно-генетического анализа могут быть следующими (рис. 6):

  1. UGT1A1 (ТА)6/(ТА)6 – нормальный («дикий») генотип. CЖ не выявлен.
  2. UGT1A1 (ТА)6/(ТА)7 – генотип с увеличением ТА-повторов в гене в гетерозиготном состоянии. Риск развития СЖ – в латентной или легкой форме.
  3. UGT1A1 (ТА)7/(ТА)7 – генотип с увеличением ТА-повторов в гене в гомозиготном состоянии. Очень большой риск развития СЖ. Заболевание может протекать со значительным повышением уровня билирубина и тяжелыми клиническими проявлениями.

Выводы

В настоящее время все большее значение приобретает необходимость лабораторного подтверждения СЖ, что связано с установлением дифференциального диагноза.

При выявлении повышенного уровня билирубина в сыворотке крови в течение продолжительного времени рекомендуется прежде всего выполнить молекулярно-генетический анализ. Назначение исследования ТА-повторов в гене UGT1A важно в следующих случаях: при дифференциальной диагностике СЖ и других заболеваний, сопровождающихся гипербилирубинемией, перед началом лечения с использованием лекарственных препаратов, обладающих гепатотоксическим действием, при возможности осложнений терапии иринотеканом, слабовыраженной неинфекционной желтухе, отягощенном семейном анамнезе и др. Необходимость назначения молекулярно-генетического анализа и интерпретации полученных результатов определяется врачом-генетиком при проведении медико-генетического консультирования.

Статья печатается в сокращении.

Список литературы находится в редакции.

Синдром Жильбера — наследственная доброкачественная негемолитическая непрямая гипербилирубинемия (повышение непрямой фракции желчного пигмента билирубина в крови). Заболевание впервые было описано французским гастроэнтерологом Gilbert с соавторами в 1901 году. 

Синдром Жильбера является наиболее часто встречающимся заболеванием из группы наследственных гипербилирубинемий. В популяции частота синдрома  составляет 5-10%.   Количество носителей достигает 40%. Основным и зачастую единственным клиническим признаком заболевания является повышение уровня общего билирубина сыворотки крови за счет непрямой фракции билирубина в пределах 20-100 мкмоль/мл. Внешние проявления при синдроме Жильбера могут отсутствовать либо представлены небольшой желтушностью кожных покровов, склер. Кроме того возможны диспептические явления, боли в правом подреберье. В редких случаях наблюдаются клинические проявления со стороны центральной нервной системы: усталость, головокружение, головные боли, нарушение памяти.

В основе  заболевания лежит дефект в гене UGT1A1, приводящий к снижению активности фермента  печени уридин-дифосфат-глюкуронозилтрансферазы 1 (УДФ-ГТ1). Предполагается, что тип наследования синдрома Жильбера — аутосомно-рецессивный, те вероятность рождения ребенка с синдромом Жильбера у родителей-носителей  мутации в гене      UGT1 A1 составляет 25%.

Клинические признаки и лабораторно-инструментальные показатели присиндроме Жильбера

Первые признаки заболевания, как правило, проявляются в возрасте 15-30 лет. Провоцирующими факторами возникновения клинических признаков являются стрессовые ситуации, физическое перенапряжение, погрешности в питании (употребление жирных, консервированных продуктов, алкоголя), голодание, острые инфекционные заболевания, прием лекарственных препаратов с гепатотоксическими свойствами.

Основным клиническим признаком является постоянная или периодически возникающая желтушность небольшой интенсивности кожных покровов   и/или склер, слизистой оболочки рта. Типично желтушное окрашивание стоп, ладоней, носогубного треугольника, подмышечных впадин.

Со стороны желудочно-кишечного тракта возможны диспептические явления (изжога, тошнота, вздутие живота), потеря аппетита, боль в животе и правом подреберье, непереносимость углеводов, алкоголя, гипогликемическая реакция на продукты питания.  При функционально-инструментальном исследовании размеры печени остаются в пределах нормы либо увеличены незначительно.

В редких случаях наблюдаются проявления со стороны центральной нервной системы: головные боли, головокружение, бессоница, раздражительность, трудности с концентрацией внимания, нарушение памяти, депрессия, приступы паники, тремор.

 В биохимическом анализе крови выявляется повышение общего билирубина в пределах 20-100 мкмоль/мл со значительным преобладанием его непрямой фракции. Остальные биохимические показатели крови и печеночные пробы не изменены.

Причины синдрома Жильбера

Синдром Жильбера – наследственное заболевание, при котором  снижена функциональная активность фермента УДФ-ГТ1. Данный фермент кодируется геном UGT1A1, расположенном на 2-ой паре хромосом в районе 2q37.  Основным  и обязательным генетическим дефектом при синдроме Жильбера  является дополнительная динуклеотидная вставка тимидин-аденин (ТА) в области ТА-повтора в промоторной (регуляторной) области гена UGT1A1. Значимость ТАТАА последовательности промоторной области гена  UGT1A1 заключается в том, что он  является сайтом связывания для транскрипционного фактора, необходимого для инициации процесса транскрипции гена.

В норме промоторная область гена UGT1A1 содержит 6 ТА-повторов. Генотип А(ТА)6ТАА/А(ТА)6ТАА соответствуют нормальной функциональной активности фермента    УДФ-ГТ1. Для синдрома Жильбера характерна обратная зависимость  между увеличением ТА повторов в промоторной области гена UGT1A1 и активностью фермента УДФ-ГТ1: увеличение ТА повторов  ведёт к снижению экспрессии гена UGT1A1 и как следствие к снижению функциональной активности фермента УДФ-ГТ1. Так, при увеличении количества ТА повторов до 7 в гомозиготном состоянии (генотип А(ТА)7ТАА/А(ТА)7ТАА)   наблюдается снижение ферментативной активности УДФ-ГТ1 примерно на 30%. У гетерозиготных носителей дополнительной вставки ТА в промоторе гена UGT1A1 (генотип А(ТА)6ТАА/А(ТА)7ТАА) также может выявляется гипербилирубинемия, но менее выраженная, в виду снижения ферментативной активности УДФ-ГТ1 в среднем на 14%.

Помимо вставки дополнительных ТА динуклеотидов в промоторном регионе гена  синдром Жильбера может быть ассоциирован с частой мутацией Gly71Arg  в кодирующей области гена UGT1A1.

Патогенез синдрома Жильбера

Желчный пигмент билирубин – продукт распада гемоглобина (95%) и гемсодержащих ферментов. В организме существует две фракции данного соединения: непрямой свободный билирубин в связи с альбумином плазмы крови и прямой билирубин, связанный с глюкуроновой кислотой (билирубин-диглюкуронид).

Распад гема (небелковой железосодержащей части гемоглобина) осуществляется в ретикулоэндотелиальных клетках печени, селезёнки, костного мозга.  В результате образуется пигмент биливердин.  Далее фермент биливердин-редуктаза катализирует превращение биливердина в билирубин. В плазме крови билирубин  связывается с альбумином (непрямой неконъюгированный билирубин) и в такой форме доставляется в печень, где происходит переход билирубина от альбумина на синусоидальную поверхность гепатоцитов. Неконъюгированная свободная форма билирубина является жирорастворимой, поэтому для выведения билирубина из организма необходимо его трансформировать в водорастворимую форму путём его конъюгации (соединения) с глюкуроновой кислотой. Процесс конъюгирования билирубина с глюкуроновой кислотой  в гепатоцитах происходит при помощи фермента уридин-дифосфат-глюкуронозил-трансферазы 1 (УДФ-ГТ1). В результате данной реакции происходит образование сначала билирубин-моноглюкуронида, в ходе дальнейшей реакции конъюгации билирубин-моноглюкуронида с глюкуроновой кислотой, также катализируемой ферментом  УДФ-ГТ1, образуется водорастворимая форма билирубина — билирубин-диглюкуронид. Таким образом, фермент УДФ-ГТ1 является главным ферментом в реакции глюкуронизации билирубина. При синдроме Жильбера  УДФ-ГТ1 обладает сниженной ферментативной активностью в среднем на 30 %, что приводит к  накоплению непрямого билирубина в организме с возможным проявлением его токсических свойств.

Для синдрома Жильбера характерно повышение в крови концентрации только непрямой фракции билирубина. Соответственно такой биохимический показатель как общий уровень билирубина в крови, складывающийся из двух составляющих (прямой и непрямой билирубин) при данном заболевании также завышен. Так, концентрация общего билирубина в крови при синдроме Жильбера  варьирует в пределах 20-50 мкмоль/л, но в период обострения заболевания может достигать значения до 100 мкмоль/л.

Прием лекарственных средств при синдроме Жильбера

 Лекарственные вещества, попадая в организм, подвергаются биотрансформации, то есть претерпевают ряд физико- и биохимических  превращений,  в процессе которых образуются метаболиты (водорастворимые вещества), легковыводящиеся из организма.   Данные процессы обеспечиваются слаженной работой ряда ферментативных систем организма, отличающихся по уровню активности у каждого человека, что обуславливает индивидуальную чувствительность к различным фармакологическим препаратам.

Главным органом метаболизации лекарств является ферментативная система печени, где протекают две  основные фазы биотрансформации веществ:

  1. метаболическая трансформация, включающая реакции окисления, восстановления и гидролиза, катализизируемые микросомальной ферментативной системой цитохрома Р450;
  2. конъюгация с различными субстратами, в результате которой высокомолекулярные вещества превращаются в водорастворимые соединения, способные к выведению с желчью. На данной стадии значительную роль играет ферментативное семейство уридиндифосфатглюкуронидаз, которые катализируют реакцию конъюгации различных субстратов с глюкуроновой кислотой.

Кроме билирубина специфическими субстратами для семейства ферментов УДФ-ГТ являются  гормоны (стероидные, гормоны щитовидной железы), простые фенолы, катехоламины, флавоноиды. Также имеются данные об участии  фермента УДФ-ГТ1 в метаболизме лекарств: противоопухолевого препарата иринотекана,   траниласта, парацетамола.  Учитывая высокую частоту синдрома Жильбера в популяции, рекомендуется проводить генетический анализ перед началом лечения лекарственными препаратами, обладающих гепатотоксическими эффектами для предотвращения нежелательных реакций.

Диагностика синдрома Жильбера

Наиболее быстрым и точным способом диагностики синдрома Жильбера является прямая ДНК-диагностика, посредством молекулярно-генетического анализа  гена UGT1A1. Данный вид исследования основан на  детекции вставки дополнительных ТА-повторов в промоторной области гена UGT1A1. Синдром Жильбера считается подтвержденным в случае увеличения количества ТА-повторов до 7 и выше в гомозиготном состоянии  (генотип А(ТА)7ТАА/А(ТА)7ТАА).

В Центре Молекулярной Генетики данный вид анализа проводится в течение 3-х рабочих дней.

Синонимы названия болезни: простая семейная холемия, конституциональная или идиопатическая неконъюгированная гипербилирубинемия, негемолитическая семейная желтуха.

По распространённости данное заболевание встречается не менее, чем у 5% населения, в соотношении мужчин и женщин — 4:1. Впервые заболевание описал французский терапевт Августин Жильбер в 1901 году.

Чаще синдром Жильбера проявляется в период полового созревания и характеризуется доброкачественным течением.

К провоцирующим факторам проявления синдрома можно отнести:

  • голодание или переедание;
  • жирную пищу;
  • некоторые лекарственные средства;
  • алкоголь;
  • инфекции (грипп, ОРВИ, витрусный гепатит);
  • физические и психические перегрузки;
  • травмы и оперативные вмешательства.

Причина заболевания — генетический дефект фермента УДФГТ1*1, который возникает в результате его мутации. В связи с этим дефектом функциональная активность данного фермента снижается, а внутриклеточный транспорт билирубина в клетках печени к месту соединения свободного (несвязанного) билирубина с глюкуроновой кислотой нарушается. Это и приводит к увеличению свободного билирубина.

</ul>

Заболевание нередко сочетается с генерализованной дисплазией (неправильным развитием) соединительной ткани.

Усиление желтухи может наблюдаться после перенесения инфекций, эмоциональной и физической нагрузки, приёма ряда лекарственных препаратов (в частности, антибиотиков), голодания и рвоты.

Клиническими проявлениями заболевания общего характера могут быть:

  • слабость;
  • недомогание;
  • подавленность;
  • плохой сон;
  • снижение концентрации внимания.

В отношении ЖКТ синдром Жильбера проявляется снижением аппетита, изменением привкуса во рту (горечь, металлический привкус), реже возникает отрыжка, тяжесть в области правого подреберья, иногда наблюдается боль ноющего характера и плохая переносимость лекарственных препаратов.

При ухудшении течения синдрома Жильбера и существенном повышении токсичной (свободной) фракции билирубина может появляться скрытый гемолиз, усиливая при этом гипербилирубинемию и добавляя в клиническую картину системный зуд.

</ul>

Патогенез синдрома Жильбера

В норме свободный билирубин появляется в крови преимущественно (в 80-85% случаев) при разрушении эритроцитов, в частности комплекса ГЕМ, входящего в структуру гемоглобина. Это происходит в клетках макрофагической системы, особенно активно в селезёнке и купферовских клетках печени. Остальная часть билирубина образуется из разрушения других гемсодержащих белков (к примеру, цитохрома P-450).

У взрослого человека в сутки образуется приблизительно от 200 мг до 350 мг свободного билирубина. Такой билирубин слаборастворим в воде, но при этом хорошо растворяется в жирах, поэтому он может взаимодействовать с фосфолипидами («жирами») клеточных мембран, особенно головного мозга, чем можно объяснить его высокую токсичность, в частности токсичное влияние на нервную систему.

Первично после разрушения комплекса ГЕМ в плазме билирубин появляется в неконъюгированной (свободной или несвязанной) форме и транспортируется с кровью при помощи белков альбуминов. Свободный билирубин не может проникнуть через почечный барьер за счёт сцепления с белком альбумином, поэтому сохраняется в крови.

В печени несвязанный билирубин переходит на поверхность гепатоцитов. С целью снижения токсичности и выведения в клетках печени свободного билирубина при помощи фермента УДФГТ1*1 он связывается с глюкуроновой кислотой и превращается в конъюгированный (прямой или связанный) билирубин. Конъюгированный билирубин хорошо растворим в воде, он является менее токсичным для организма и в дальнейшем легко выводится через кишечник с желчью.

При синдроме Жильбера связывание свободного билирубина с глюкуроновой кислотой снижается до 30% от нормы, тогда как концентрация прямого билирубина в желчи увеличивается.

В основе синдрома Жильбера лежит генетический дефект — наличие на промонторном участке A(TA)6TAA гена, кодирующего фермент УДФГТ1*1, дополнительного динуклеотида ТА. Это становится причиной образования дефектного участка А(ТА)7ТАА. Удлинение промонторной последовательности нарушает связывание фактора транскрипции IID, в связи с чем уменьшается количество и качество синтезируемого фермента УДФГТ1, который участвует в процессе связывания свободного билирубина с глюкуроновой кислотой, преобразуя токсичный свободный билирубин в нетоксичный связанный.

Вторым механизмом развития синдрома Жильбера является нарушение захвата билирубина микросомами сосудистого полюса клетки печени и его транспорта глутатион-S-трансферазой, которая доставляет свободный билирубин к микросомам клеток печени.

В конечном итоге вышеперечисленные патологические процессы приводят к увеличению содержания свободного (несвязанного) билирубина в плазме, что обуславливает клинические проявления заболевания.[6]

Классификация и стадии развития синдрома Жильбера

Общепринятой классификации синдрома Жильбера не существует, однако условно можно разделить генотипы синдрома по полиморфизму.

Данные полиморфизма гена UGT1A1 у обследованных детей

UGT1A1 генотип Количество детей %
5ТА/6ТА 1 0,5
6ТА/6ТА 46 23
6ТА/7ТА 77 38,5
7ТА/7ТА 74 37
6ТА/8ТА 1 0,5
7ТА/8ТА 1 0,5
Всего 200 100

  Синдром Жильбера (Болезнь Жильбера) – это генетическая патология, для которой характерно нарушение билирубинового обмена. Недуг среди общего числа заболеваний считается довольно редким, но из числа наследственных является самым распространённым.

Клиницистами установлено, что чаще такое расстройство диагностируется у мужчин, нежели у женщин. Пик обострения приходится на возрастную категорию от двух до тринадцати лет, однако может проявиться в любом возрасте, поскольку болезнь носит хронический характер.

Стать пусковым фактором развития характерной симптоматики может большое количество предрасполагающих факторов, например, ведение нездорового образа жизни, чрезмерные физические нагрузки, беспорядочный приём лекарственных препаратов и многие другие.

Что это такое простыми словами?

Простыми словами Синдром Жильбера это генетическое заболевание, которое характеризуется нарушением утилизации билирубина. Печень больных неправильно нейтрализует билирубин, и он начинает накапливаться в организме, вызывая различные проявления заболевания. Впервые был описан французским гастроэнтеролог — Августином Николя Гилбертом (1958-1927) и его коллегами в 1901 году.

Так как данный синдром имеет небольшое количество симптомов и проявлений, его не рассматривают как заболевание, и большинство людей не знают, что они имеют данную патологию, пока анализ крови не покажет повышенный уровень билирубина.

В США примерно от 3% до 7% населения имеют синдром Жильбера, по данным Национального Института Здоровья – некоторые гастроэнтерологи считают, что распространенность может быть больше и достигать 10%. Синдром проявляется чаще среди мужчин. 

Причины развития

Развивается синдром у людей, которым от обоих родителей достался дефект второй хромосомы в локации, ответственной за образование одного из ферментов печени – уридиндифосфат-глюкуронил­трансферазы (или билирубин-UGT1A1). Это вызывает уменьшение содержания данного энзима до 80%, из-за чего его задача – превращение более токсичного для мозга непрямого билирубин в связанную фракцию – выполняется гораздо хуже.

Генетический дефект может быть выражен по-разному: в локации билирубин-UGT1A1 наблюдается вставка из двух лишних нуклеиновых кислот, но она может встречаться несколько раз. От этого будет зависеть тяжесть протекания заболевания, длительность его периодов обострения и благополучия. Указанный хромосомный изъян зачастую дает о себе знать, только начиная с подросткового возраста, когда метаболизм билирубина изменяется под воздействием половых гормонов. Вследствие активного влияния на этот процесс именно андрогенов, синдром Жильбера регистрируется чаще у мужского населения.

Называется механизм передачи – аутосомно-рецессивным. Это значит следующее:

  1. Нет связи с хромосомами X и Y, то есть аномальный ген может проявить у человека любого пола;
  2. Каждый человек имеется каждой хромосомы по паре. Если у него 2 дефектные вторые хромосомы, то синдром Жильбера проявится. Когда на парной хромосоме в таком же локусе расположен здоровый ген, у патологии нет шансов, но человек с такой генной аномалией становится носителем и может передать ее своим детям.

Вероятность проявления большинства заболеваний, привязанных к рецессивному геному, не очень значительна, ведь при наличии доминантного аллеля на второй подобной хромосоме человек станет лишь носителем дефекта. Это не относится к синдрому Жильбера: до 45% населения имеют ген с изъяном, поэтому шанс передачи его от обоих родителей достаточно велик.

Симптомы синдрома Жильбера

Делятся симптомы рассматриваемого заболевания на две группы – обязательные и условные.

К обязательным проявлениям синдрома Жильбера относятся:

</ol>

  • общая слабость и быстрая утомляемость без видимых причин;
  • в области век образовываются желтые бляшки;
  • нарушается сон – он становится неглубоким, прерывистым;
  • снижается аппетит;
  • появляющиеся время от времени участки кожи желтого оттенка, если билирубин после обострения снижается, то начинают желтеть склеры глаз.

Условные симптомы, которые могут и не присутствовать:

  • боли в мышечных тканях;
  • выраженный зуд кожных покровов;
  • периодически возникающее дрожание верхних конечностей;
  • повышенная потливость;
  • в правом подреберье ощущается тяжесть вне зависимости от приема пищи;
  • головная боль и головокружение;
  • апатия, раздражительность – нарушения психоэмоционального фона;
  • вздутие живота, тошнота;
  • нарушения стула – больных беспокоит понос.

В периоды ремиссии синдрома Жильбера некоторые из условных симптомов могут вообще отсутствовать, а у трети пациентов с рассматриваемым заболеванием они отсутствуют даже в периоды обострения. 

Диагностика

Подтвердить или опровергнуть синдром Жильбера помогают различные лабораторные исследования:

  • билирубин в крови — в норме содержание общего билирубина равно 8,5-20,5 ммоль/л. При синдроме Жильбера отмечается повышение общего билирубина за счет непрямого.
  • общий анализ крови — в крови отмечаются ретикулоцитоз (повышенное содержание незрелых эритроцитов) и анемия легкой степени — 100-110 г/л.
  • биохимический анализ крови — сахар в крови — в норме или несколько снижен, белки крови — в пределах нормы, щелочная фосфатаза, АСТ, АЛТ — в норме, тимоловая проба отрицательная.
  • общий анализ мочи — отклонений от нормы нет. Наличие в моче уробилиногена и билирубина свидетельствует о патологии печени.
  • свертываемость крови — протромбиновый индекс и протромбиновое время — в пределах нормы.
  • маркеры вирусных гепатитов — отсутствуют.
  • УЗИ печени.

Дифференциальная диагностика синдрома Жильбера с синдромами Дабина-Джонсона и Ротора:

  • Увеличение печени — типично, обычно незначительно;
  • Билирубинурия — отсутствует;
  • Повышение копропорфиринов в моче — нет;
  • Активность глюкуронилтрансферазы — снижение;
  • Увеличение селезёнки — нет;
  • Боли в правом подреберье — редко, если есть — ноющие;
  • Зуд кожи — отсутствует;
  • Холецистография — нормальная;
  • Биопсия печени — нормальная или отложение липофусцина, жировая дистрофия;
  • Бромсульфалеиновая проба — чаще норма, иногда незначительное снижение клиренса;
  • Повышение билирубина в сыворотке крови — преимущественно непрямой(несвязанный).

Кроме того, для подтверждения диагноза проводят специальные пробы:

  • Проба с голоданием.
  • Голодание в течение 48 часов или ограничение калорийности пищи (до 400 ккал в сутки) приводит к резкому повышению (в 2-3 раза) свободного билирубина. Несвязанный билирубин определяется натощак в первый день пробы и через двое суток. Увеличение непрямого билирубина на 50-100% говорит о положительной пробе.
  • Проба с фенобарбиталом.
  • Прием фенобарбитала в дозе 3мг/кг/сут в течение 5 дней способствует снижению уровня несвязанного билирубина.
  • Проба с никотиновой кислотой.
  • Внутривенная инъекция никотиновой кислоты в дозе 50 мг приводит к увеличению количества несвязанного билирубина в крови в 2-3 раза на протяжении трех часов.
  • Проба с рифампицином.
  • Введение 900 мг рифампицина вызывает увеличение непрямого билирубина.

Также подтвердить диагноз позволяет чрезкожная пункция печени. Гистологическое исследование пунктата показывает отсутствие признаков хронического гепатита и цирроза печени.

Осложнения

Сам по себе синдром не вызывает каких либо осложнений и не повреждает печень, но важно вовремя от дифференцировать один вид желтухи от другого.

Лечение синдрома Жильбера

В период ремиссии, который может продолжаться много месяцев, лет и даже всю жизнь, специальное лечение не требуется. Здесь главная задача – не допустить обострения. Важно соблюдать диету, режим труда и отдыха, не переохлаждаться и избегать перегрева организма, исключить высокие нагрузки и бесконтрольный прием лекарств.

Медикаментозное лечение

Лечение болезни Жильбера при развитии желтухи включает применение медикаментов и соблюдение диеты. Из лекарственных средств используются:

  • альбумин – для уменьшения билирубина;
  • противорвотные – по показаниям, при наличии тошноты и рвоты.
  • барбитураты – для снижения уровня билирубина в крови («Суритал», «Фиоринал»);
  • гепатопротекторы – для защиты клеток печени («Гептрал», «Эссенциале форте»);
  • желчегонные средства – для уменьшения желтушности кожи («Карсил», «Холензим»);
  • диуретики – для выведения билирубина с мочой («Фуросемид», «Верошпирон»);
  • энтеросорбенты – для уменьшения количества билирубина при помощи выведения его из кишечника (активированный уголь, «Полифепан», «Энтеросгель»);

Важно отметить, что диагностические процедуры пациент должен будет проходить регулярно для контроля над течением заболевания и изучения реакции организма на медикаментозное лечение. Своевременная сдача анализов и регулярное посещение врача не только уменьшит выраженность симптомов, но и предупредит возможные осложнения, к которым относятся такие серьезные соматические патологии, как гепатит и желчнокаменная болезнь.

Ремиссия

Даже если наступила ремиссия, пациентам ни в коем случае нельзя «расслабляться» — предстоит позаботиться о том, чтобы не случилось очередное обострение синдрома Жильбера.

Во-первых, нужно провести протекцию желчных путей – это предотвратит застой желчи и образование камней в желчном пузыре. Неплохим выбором для такой процедуры станут желчегонные травы, препараты Урохолум, Гепабене или Урсофальк. Один раз в неделю больной должен делать «слепое зондирование» — натощак необходимо выпить ксилит или сорбит, затем нужно лечь на правый бок и прогреть область анатомического расположения желчного пузыря грелкой в течение получаса.

Во-вторых, нужно подобрать грамотную диету. Например, обязательно нужно исключить из меню продукты, которые выступают провоцирующим фактором в случае обострения синдрома Жильбера. У каждого больного такой набор продуктов индивидуален.

Питание

Диеты следует придерживаться не только в период обострения заболевания, но и в периоды ремиссии.

Запрещено к употреблению:

  • жирные сорта мяса, птицы и рыбы;
  • яйца;
  • острые соусы и специи;
  • шоколад, сдобное тесто;
  • кофе, какао, крепкий чай;
  • алкоголь, газированные напитки, соки в тетрапаках;
  • острые, соленые, жаренные, копченые, консервированные продукты;
  • цельное молоко и молочные продукты высокой жирности (сливки, сметана).

Разрешено к употреблению:

  • все виды круп;
  • овощи и фрукты в любом виде;
  • не жирные кисломолочные продукты;
  • хлеб, галетное печенте;
  • мясо, птица, рыба не жирных сортов;
  • свежевыжатые соки, морсы, чай.

Прогноз

Прогноз благоприятный, зависит от того как протекает болезнь. Гипербилирубинемия сохраняется пожизненно, однако не сопровождается повышением смертности. Прогрессирующие изменения в печени обычно не развиваются. При страховании жизни таких людей их относят к группе обычного риска. При лечении фенобарбиталом или кордиамином уровень билирубина снижается до нормы. Необходимо предупре­дить больных, что желтуха может появиться после интеркуррентных инфекций, повторных рвот и пропущенного приёма пищи.

Отмечена высокая чувствительность больных к различным гепатотоксическим воздействиям (алкоголь, многие лекарства и др.). Возможно развитие воспаления в желчевыводящих путях, желчнокаменной болезни, психосоматических расстройств. Родители детей, страдающих этим синдромом, должны проконсультироваться у генетика перед планированием очередной беременности. Аналогичным образом следует поступать, если у родственников семейной пары, собирающейся иметь детей, диагностирован синдром.

Профилактика

Болезнь Жильбера возникает в результате дефекта наследуемого гена. Предупредить развитие синдрома невозможно, так как родители могут быть лишь носителями и признаки отклонений у них не проявляются. По этой причине основные меры профилактики направлены на предотвращение обострений и продление периода ремиссии. Этого можно достичь, исключив факторы, провоцирующие патологические процессы в печени.

</ul></ul></ul></ul></ul></ul></ul></ul>

 ПредыдущиеСиндром беспокойных ногСледующиеСиндром позвоночной артерии

Смотрите также
6 комментариев

Справочник болезней

«Желание лечиться — возможно, главная черта, отличающая человека от животных» ВольтерОПРЕДЕЛЕНИЕ Доброкачественная, наследуемая, легкая неконъюгированная гипербилирубинемия, не связанная с гемолизом (Elias E, Sherlock Diseases of the Liver and Biliary System). ЭПИДЕМИОЛОГИЯ  •  3–12% населения (по гипербилирубинемии).  •  У мужчин в 1.5–2 раза чаще. ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ  •  Мутация в гене UGT1A1, который кодирует уридиндифосфатглюкуронидазу 1 (гомозиготы по аллелю UGT1A1*28 с низкой активностью).  •  Снижение функциональной активности фермента (~30%) и глюкуронизации билирубина.  •  Накопление неконъюгированного билирубина. Генотипы UGT1A1*28 и риск ишемической болезни сердцаg1.pngFramingham Heart Study. Circulation 2006;114:1476–81.ДИАГНОСТИКА  •  Желтушность кожи и слизистых без зуда.  •  Повышение неконъюгированного билирубина: обычно до 20–50, реже до 100 мкмоль/л, конъюгированный билирубин в нормальном диапазоне ( общего билирубина).  •  Непереносимость лекарств (некоторые цитостатики, гемифиброзил, возможно парацетамол).  •  Генетический анализ: определение количества ТА повторов в промоторной области гена UGT1A1 (вставка дополнительного динуклеотида в область ТА повтора — в норме до 6 повторов, при синдроме обычно 7 повторов). Гетерозиготная форма (UGT1A1 ТА6/ТА7) или гомозиготная (UGT1A1 ТА7/ТА7) формы. Связь гипербилирубинемии и атеросклерозаbilirubin.jpgМетаанализ Novotny L, Vitek L. Exper Biol Med 2003;228:568–71.ТРИГГЕРЫ НЕКОНЪГИРОВАННОЙ ГИПЕРБИЛИРУБИНЕМИИ  •  Алкоголь.  •  Стресс.  •  Голодание, дегидратация.  •  Физические нагрузки.  •  Инфекционные заболевания.  •  Месячный цикл у женщин. ДИАГНОСТИКА ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ  •  Гемолиз: Анемия, ретикулоцитоз, спленомегалия, тест Кумбса.  •  Гепатит: Повышение уровня трансаминаз, конъюгированного билирубина, маркеры вирусов гепатита, воспаление в биоптате печени.  •  Холестаз: Повышение уровня щелочной фосфатазы, конъюгированного билирубина, данные ультразвуковой диагностики.  •  Синдром Криглера-Найяра: Очень высокий уровень неконъюгированного билирубина у детей, энцефалопатия.  •  Лекарства: Метилдофа, пробенецид, рифампицин, сульфасалазин. Желтуха проходит через 48 ч после отмены. Билирубин и аггрегация тромбоцитовbilirubin1.jpgKundur A, et al. Atherosclerosis. 2015;239:73–84.ФОРМУЛИРОВКА ДИАГНОЗАDs: Синдром Жильбера. [Е80.4]Ds: Синдром Жильбера, гетерозиготная форма. [Е80.4] ЛЕЧЕНИЕ  •  Прогноз благоприятный, лечение не требуется.  •  Избегать провоцирующих факторов: голодание, обезвоживание, некоторые лекарства…

Используемые источники:

  • https://health-kz.com/2019/02/06/5822/
  • http://www.dnalab.ru/need-to-know/gilbert-syndrome
  • https://probolezny.ru/sindrom-zhilbera/
  • https://medsimptom.org/sindrom-zhilbera/
  • http://therapy.irkutsk.ru/edgil.htm

Рейтинг автора
5
Подборку подготовил
Андрей Ульянов
Наш эксперт
Написано статей
168
Ссылка на основную публикацию
Похожие публикации