Андрей Смирнов
Время чтения: ~30 мин.
Просмотров: 4

Сегодняшняя тема генетики — муковисцидоз. Носитель каждый 20!

  • Лечение бесплодия
    • Женское бесплодие
    • Мужское бесплодие
      • Спермограмма
      • AZF — фактор азооспермии
      • Муковисцидоз
      • Консультация уролога-андролога
  • ЭКО
    • Цикл ЭКО
      • Стимуляция яичников
      • Извлечение яйцеклеток
      • Получение сперматозоидов
      • Оплодотворение
      • Культивирование и перенос эмбрионов
      • Имплантация эмбрионов
      • Диагностика беременности
      • Возможные исходы при лечении методом ЭКО
      • Возможные побочные эффекты
    • Показания к лечению методом ЭКО
    • Перечень необходимых обследований для ВРТ
    • Эффективность процедуры ЭКО
    • Вспомогательный хэтчинг
    • Предимплантационная диагностика
    • Тестикулярная биопсия
    • Суррогатное материнство
    • Синдром гиперстимуляции яичников
    • Ведение беременности после процедуры ЭКО
  • Мини–ЭКО
  • ИКСИ
  • ИМСИ
  • Внутриматочная инсеминация
  • Индукция овуляции
  • Вспомогательный хэтченг
  • Тестикулярная биопсия
  • Криоконсервация
    • Криоконсервация яйцеклеток
    • Криоконсервация сперматозоидов
    • Криоконсервация эмбрионов
    • Криоконсервация единичных сперматозоидов
  • Лабораторные услуги
    • Спермограмма
    • AZF — фактор азооспермии
    • Муковисцидоз
    • Иммунологические исследования
    • Исследование кариотипа
    • Молекулярно-генетическая диагностика
    • Тромбофиличесике синдромы
    • Диагностика болезни Жильбера
    • ПЦР диагностика
    • Перечень лабораторных услуг ЦРМ «ЭКО»
  • Невынашивание беременности
  • Суррогатное материнство
  • Консультации специалистов
    • Консультация уролога-андролога
    • Консультация эндокринолога
    • Консультация акушера
    • Консультация генетика
    • Консультация гинеколога
  • Перечень необходимых обследований для ВРТ
  • Показания к лечению методом ЭКО
  • УЗ-диагностика
    • УЗ-диагностика плода
  • Исследование проходимости маточных труб
  • Синдром гиперстимуляции яичников
  • Пренатальная диагностика
  • Эффективность процедуры ЭКО
  • Предимплантационная диагностика
  • Обследование супругов на совместимость
  • Ведение беременности
  • Как готовиться к проведению УЗИ

—> Нет времени читать

Муковисцидоз- это генетическое заболевание, с аутосомно-рецисивным способом передачи. Известно, что причиной муковисцидоза являются множественные изменения определенного гена, в результате которых происходит нарушение функционирования белка трансмембронного регулятора муковисцидоза (CFTR) или отмечается его полное отсутствие. Наиболее часто встречаемая мутация гена муковисцидоза была названа дельта F508. В настоящее время известно, что кроме этой мутации гена CFTR найдено более 1500 других мутаций. Но эти варианты мутаций встречаются значительно реже. CFTR ген муковисцидоза у человека локализуется на длинном плече 7-ой хромосомы в позиции q31.2

Муковисцидоз, как генетическое заболевание характеризуется широтой различных вариаций клинической картины, которая напрямую зависит от характера мутаций в гене. Выявлены виды мутации при муковисцидозе, которые приводят к тяжелым формам и мутации, при которых более легкое течение заболевания. Встречаются и такие случаи, при которых у больных одинаковые мутации, но совершенно разное течение.

В зависимости от проявления функциональных изменений выделяют классы мутации гена:

w22.jpg

  • 1 класс мутации, которые блокируют процесс синтеза белка (G542X, W1282X, R553X, 2143delT, 1677delTA);
  • 2 класс мутации, которые вызывают задержку созревания белка (del F508, del I 507, N1303 K, S541 I,S549 R);
  • 3 класс мутации, которые вызывают нарушение регуляции функций белка, который достигает апикальной мембраны, но не активируется (G551 D, G1224 E, S1255 P);
  • 4 класс мутации, которые приводят к снижению проводимости ионов хлора (R117 H, R334 W, R347 P);
  • 5 класс, характеризуется снижением синтеза белка трансмембранного регулятора при его нормальной функции (A455 E, 3849+10kbC-T, IVS8(5T0).

Принято считать, что с 1по 3 классы мутации относятся к тяжелым, которые имеют определенную выраженную клиническую картину болезни муковисцидоз. Ген с мутации 4–5 классов относят к легким, при которых клинические проявления нечетки, с минимальными нарушениями функций поджелудочной железы.

Учитывая клиническую картину проявлений мутации в гене объединяют в четыре группы:

w25.jpg

  • к первой относят мутации, приводящие к развитию муковисцидоза;
  • ко второй относят мутации, приводящие к развитию связанных с CFTR нарушений;
  • к третьей относят мутации, которые протекают без выявленных клинических проявлений;
  • к четвертому относят мутации, которые имеют неясные и недоказанные клинические проявления.

При наличии клинических проявлений назначают генетический анализ на муковисцидоз. CFTR ген насчитывает около 1500 различных мутаций. Вариации этих мутаций встречаются в разных популяциях с разной частотой. В некоторых случаях мутации в гене могут никак не проявляться. В связи с дороговизной генетический анализ муковисцидоз мутация в гене CFTR проводится только на 30 мутаций. Во внимание берутся мутации, встречающиеся в Восточной Европе и на территории РФ. Особенно важно это исследование для семейных пар, в которых один из членов семьи болен или является носителем мутации муковисцидоза. В результате генетического исследования возможны такие результаты, где будет указано:

  • N (норма) / N (норма) — мутация не выявлена;
  • N / M (мутации) — присутствует мутация от одного из родителей, скрытое носительство;
  • M (мутация) / M (мутация) — определена мутация по обоим родителям, диагноз подтвержден.

Преимущественным методом исследования на муковисцидоз — ДНК диагностика. Этот метод позволяет провести диагностику не только в тех тканях, в которых имеется соответствующий ген, но и в любых клетках всего организма, где можно выделить ДНК. Выделяют два вида данной диагностики: прямой и непрямой. Каждый из методов имеет свои преимущества и недостатки. В первом варианте преимуществом является то, что точность диагностики составит 100% . Анализ всех членов семьи не является необходимым. Определение мутации в определенном гене дает возможность совершенно точно подтвердить диагноз наследственного характера и определить генотип всех членов семьи. Недостаток этого метода в том, что необходимо знание конкретное размещение мутации гена в геноме, его структуры и спектр мутаций. При непрямой диагностике преимущество в том, что для выявления мутации нет необходимости в знаниях о его структуре. Для проведения анализа необходимо знать только о его размещении. Недостаток в том, что метод не имеет 100% точности. Поэтому используют в основном сразу два этих метода для получения более точного и конкретного результата.

При заболевании муковисцидоз хромосома несущая мутацию находится в 7-ой паре хромосом, что бесспорно опровергает возможность передачи этой патологии по половым принадлежностям, так как половая принадлежность определяется 23-й парой хромосом. И как стало известно при заболевании муковисцидоз, кариотип человека совершенно не меняется. Количество хромосом в геноме человека может измениться только в том случае, если присутствуют еще сопутствующие мутации.

В заключении можно сказать о том, что муковисцидоз генетика мутации 1-3 классов свойственно вызывает более серьезные нарушения функции, чем мутации 4-5 классов. Больные с двумя мутациями, относящимися к одному классу с 1 по 3, имеет выраженное нарушение функций поджелудочной железы. У таких людей часто встречается сахарный диабет муковисцидоза, более раннее проявление нарушений в бронхо-легочной системе. К последствиям мутации 4-5 классов можно отнести поражение бронхо-легочной функций в менее тяжелой форме, панкреатическая недостаточность может быть и вовсе в норме. Во время изучения генетических аспектов болезни было обнаружено, что выраженность иммунного ответа и различное протекание болезни зависит от ряда генов — модификаторов.

При наличии каких либо признаков, характеризующих муковисцидоз необходимо обратится в медико-генетический центр для обследования и определения диагноза.

—> —> —> —> —> Назад в О заболеванииКак передается муковисцидозПродолжительность жизни с муковисцидозом

Комментарии

Задать вопрос

четверг, июля 18, 2013 — 09:01Муковисцидоз

Муковисцидоз — генетическое заболевание, передающееся от родителей к детям. Болезнь на сегодняшний день считается неизлечимой. Возможные современные методы лечения способны продлить жизнь больным на десятки лет, по сравнению с серединой 20 века, когда средняя продолжительность детей с муковисцидозом составляла 6 месяцев.

Что такое муковисцидоз

Железы, вырабатывающие слизь, находятся в дыхательных путях, кишечнике, протоках поджелудочной железы и печени, в мочеполовых органах. Этим объясняется разнообразие симптомов, возникающих при муковисцидозе.

Заболеваемость

Несмотря на то, что фактически заболевание считается достаточно редким, 1 из 25 человек в Европе — носитель мутации. Представители азиатских регионов болеют гораздо реже, так как только 1 человек из 90 является носителем патологического гена. В среднем, в Европе, на каждые 2500 новорожденных рождается 1 больной ребёнок. В Азии диагноз муковисцидоз ставиться 1 из 32000 новорожденных. Таким образом, муковисцидоз является одним из самых распространённых заболеваний, укорачивающих жизнь больным.

Если носительство патологического гена достаточно распространено, почему заболевание считается редким? Ответ кроется в механизмах передачи дефектного гена, который требует одновременного присутствия мутации и у матери, и у отца. Более того, при наличии у родителей мутантного гена, законы генетики позволяют объяснить механизм наследования как вероятность, будет ли ребёнок носителем, или же будет больным. От того, как «легли карты», зависит и тяжесть заболевания.

Формы муковисцидоза

Признаки муковисцидоза

Основные признаки муковисцидоза зависят от того, какие органы поражены, какие осложнения возникли. По симптомам, возникающим в раннем детском возрасте, уже можно подозревать заболевание. Это такие симптомы, как:

  • отставание в физическом развитии;
  • недостаток массы тела;
  • частые инфекции нижних дыхательных путей;
  • невозможность переваривать грудное молоко и, особенно, смеси для кормления;
  • редкий обильный зловонный стул;
  • солёная кожа.

Признаки муковисцидоза в старшем возрасте могут включать в себя симптомы поражения желудочно-кишечного тракта. Воспаление поджелудочной железы — панкреатит, сопровождается кистозно-фиброзными изменениями органа. Из-за частых обострений происходит повреждение клеток, вырабатывающих инсулин — важнейший гормон в организме, регулирующий уровень глюкозы в крови. Развивается сахарный диабет первого типа.

Из-за повреждения поджелудочной железы нарушается выработка пищеварительных ферментов. Такие же нарушения возникают в желудке, кишечнике. Нарушается процесс пищеварения и усвоения питательных веществ. В результате наблюдаются диспепсические явления: запоры, боли и тяжесть в животе.

Нарушения пищеварения приводят к потере калорий, недостатку питательных веществ. Наблюдается недостаток массы тела, замедление физического и психического развития, снижение количества белков в организме, отёки.

Закупорка желчевыводящих протоков приводит к застою желчи, что становится причиной развития цирроза печени. При этом наблюдаются боли в правой подреберной области, желтуха, кожный зуд. Цирроз печени — необратимое состояние, приводящее к печёночной недостаточности и смерти.

Из-за поражения печени нарушается процесс обезвреживания токсинов, что приводит к хронической интоксикации организма. Нарушается синтез белков, необходимых для свёртывания крови, в результате наблюдается склонность к кровотечениям. Из-за нарушения моторики кишечника у пациентов с муковисцидозом часто происходит кишечная непроходимость — острое хирургическое осложнение, требующее немедленной операции.

Часто наблюдаются синуситы — воспаление придаточных пазух носа. Возможны переломы, из-за сниженного содержания кальция в организме.

Диагностика муковисцидоза

Скрининг на муковисцидоз — это метод, позволяющий выявлять новорожденных с заболеванием уже в первые дни жизни. Для этого у детей берут анализ крови из пяточки. В крови определяют уровень фермента — трипсина. При муковисцидозе количество фермента снижено. Скрининг на муковисцидоз проводят всем новорожденным.

В более старшем возрасте при подозрении на заболевание проводится потовая проба на муковисцидоз. Метод основан на том, что у больных повышено содержание хлорида натрия (соли) в отделяемом потовых желёз. Пот собирается и отправляется на анализ.

Генетическая диагностика позволяет диагностировать муковисцидоз с высокой точностью. Для диагностики используется полимеразная цепная реакция (ПЦР). Метод определяет наличие мутаций, характерных для болезни.

Помощь больным муковисцидозом

Лечение муковисцидоза — непростая задача. Так как причиной заболевания являются генетические нарушения, лечения, направленного непосредственно на причину, нет. Доступные методы направлены на борьбу с осложнениями.

Обязательна диета: высококалорийная, с низким содержанием жиров и сладостей. Необходимо больше минералов, витаминов, белков. Из-за их недостатка дети с этим тяжёлым заболеванием отстают в физическом развитии. Пищу необходимо досаливать, так как большое количество соли теряется с потом.

Для улучшения пищеварения и разгрузки поджелудочной железы назначаются ферментные препараты: креон, панкреатин, мезим, фестал.

Больным назначают ферменты, расщепляющие вязкий секрет в лёгких и кишечнике. Ацетилцистеин — основной препарат, который применяется для этого. Он дает отхаркивающий эффект, что очень важно для профилактики инфекций дыхательных путей.

Любая инфекция лечится антибиотиками в высоких дозах. У больных муковисцидозом иммунная система ослаблена. Это даёт шанс инфекции вызвать осложнения. Антибиотики назначают при первых признаках простуды. Следует избегать контактов с больными ОРВИ, простудой, одеваться по сезону, не допускать переохлаждения, вовремя делать прививки от гриппа.

Обязательно делают гимнастику по утрам. Это улучшает отток слизи из бронхов, увеличивает газообмен. Проводят вибрационный массаж грудной клетки, что также улучшает отток слизи.

Для борьбы с муковисцидозом все средства хороши. Санаторно-курортное лечение, активный образ жизни, физические упражнения улучшают состояние больных. В тяжёлых случаях, при поражении лёгких, сердца и печени необходима трансплантация донорских органов.

Профилактика муковисцидоза

ЭКО выгодно отличается от этих методов, так как перед переносом эмбрионов в матку можно провести предимплантационную генетическую диагностику. Так можно исключить наличие многих патологий, передающихся по наследству, в том числе и муковисцидоз.

Это интересноРиски недоношенности: насколько они велики?19.11.201950

Возможность рождения недоношенного малыша всегда пугает родителей.

Бесплодие – в голове. Психологический настрой решает всё!07.11.20195005

 «ИНСТА-МАМА» — Пробирка открывает новую рубрику!

Эпигенетика поможет в диагностике мужского бесплодия20.11.201939

Для лечения мужского бесплодия требуются новые эффективные методы диагностики.

Рекомендованные клиники

Нет времени читать

Понятие о CFTR гене и его связи с бесплодием

CFTR –ген, отвечающий за формирование белковых образований в организме человека, его мутация может привести к кистозному фиброзу, вследствие чего увеличивается вероятность мужского бесплодия. Как показывает статистика сегодня, на каждого из 5 000 новорожденных в мире найдется один с данным видом патологии.

Существует несколько причин, которые провоцируют возникновение проблем с зачатием у мужчин:

  • Изменения состава секреторных выделений желез, делая их больше вяжущими и густыми
  • Происходит замедление движения секреторных выделений по семявыносящим протокам

Которые как выше упоминалось, приводят к развитию мужского бесплодия, и длительному процессу лечения. Стоит так же учитывать тот нюанс, что мужчина может и не переболеть инфекционным заболеванием, а быть только носителем патологии, который и является причиной бесплодия. Именно мутировавший ген CFTR может отвечать за стерильность и последующее за ним мужское бесплодие. Данный вид заболевания часто является наследственным, характеризуется тем, что железы внешней секреции выделяют густую и вязкую слизь. Зачастую патология может и не проявить себя пока не будет произведено необходимое обследование.

Ген CFTR — фактор, который является одним из важных элементов в генетической матрице мужского организма.

Цена CFTR-обследования указывается в соответствии прейскурантом медицинского центра, где необходимо сдать анализы для выявления возможных генетических мутаций. После получения качественных результатов, специалисты смогут сделать вывод о наличии или отсутствии аномальных изменений CFTR. Время для проведения всех исследовательских работ составлен интервал около 14 дней, в зависимости от самого процесса и трудностей, которые могут возникнуть при изучении взятого генетического материала.

Такую диагностику следует проводить перед планированием беременности, чтобы проконтролировать состояние здоровья будущего отца, заранее выявить возможные патологические отклонения, наследственную предрасположенность.

К чему приводит мутация в гене CFTR

Сегодня на территории России выделяется 25 видов мутации в гене CFTR, когда как в мире выделяется до 1,5 тысяч подобных мутаций. Данный процесс является причиной развития такого заболевания, как муковисцидоз, представляющее собой наследственную патологию. Она характеризуется нарушением работы желез внешней секреции, в основном затрагивая:

  • желудочно-кишечный тракт;
  • дыхательную систему;
  • половые железы;
  • потовые железы.

Мутация гена CFTR приводит к нескольким последствиям:

  • полному отсутствию белка CFTR;
  • снижению его количества;
  • структурным изменениям белка;
  • нарушению функции.

Ген CFTR кодирует АТФ-связывающий белок, необходимый для формирования канала в стенках клеток, через который поступают ионы хлора. Следствием мутации белка становится нарушение транспорта указанных элементов, а также электролитов, что приводит к увеличению слизистых выделений и закупориванию выводящих протоков желез.

Классы мутации в гене CFTR

Мутация гена CFTR подразделяется на несколько классов в зависимости от того, к каким последствиям приводит данный процесс.

  1. При первом классе мутации происходит нарушение синтеза аминокислот в белке. Это приводит к тому, что как и сам белок, так и аминокислота имеют короткую структуру, из-за чего они не могут нормально функционировать.
  2. При втором классе отмечается нарушение структуры белка, из-за чего он начинает распадаться еще в цитоплазме, не достигая клеточной мембраны.
  3. Третий класс мутации характеризуется образованием достаточного количества белка CFTR. Однако его функции нарушены.
  4. Четвертый класс приводит к скорой закупорке ионных каналов, в результате чего транспортирование хлоридов нарушается. При этом функция самого белка нарушена лишь частично. Данный и следующие классы мутации в гене CFRT относятся к «легким».
  5. Пятый класс характеризуется снижению числа нормальных аминокислот и белка в организме. Это происходит вследствие нарушения процесса формирования аминокислот.
  6. Шестой класс – возможно нарушение постоянных действий, которые белок оказывает на другие клеточные каналы.

Стоит отметить, что при муковисцидозе чаще выявляется второй класс мутации в гене CFTR. Кроме того, частота распределения данной патологии различается в зависимости от места проживания людей, их национальности и других факторов.

Согласно исследованиям, проведенных Петровой Н. В., в России наиболее «популярным» классом мутации белка CFTR является второй.

Взаимосвязь мутации белка CFTR и патологий органов

Каждый новорожденный получает две копии белка CFTR. Первая достается ему от отца, а вторая – от матери. Соответственно, если родители являются носителями рассматриваемого генетического заболевания, то и ребенок также унаследует его. При этом следует понимать, что первые три класса мутации в гене CFTR носят более тяжелый характер, чем остальные три. Помимо этого, если, например, у отца выявляется четвертый класс мутации, а матери второй, тогда у ребенка проявляются более «легкие» формы мутации.

Первые три класса характеризуются следующим:

  • выраженным поражением поджелудочной железы;
  • нарушением аппетита;
  • острый и/или хронический панкреатит (обычно выявляются в зрелом возрасте);
  • нарушением легочной функции и другими симптомами.

Мутация гена CFTR, отнесенная к 4-6 классам, проявляется в виде только одного из следующих симптомов:

  • полипы, образованные в носовых пазухах;
  • гипертензия;
  • цирроз печени;
  • задержка роста;
  • панбронхиолит и некоторые другие заболевания.

При наличии указанных патологий рекомендуется обратиться в специализированный центр для прохождения обследования на мутацию гена CFTR.

Основное воздействие рассматриваемый процесс оказывает на поджелудочную железу и легкие. Первые три класса мутаций наносит серьезный вред функции ПЖ. Что касается «легких», то в юном возрасте поджелудочная железа нормально отправляет свои функции, однако с возрастом может развиться недостаточность, острый или хронический панкреатит.

Необходимо отдельно обратить внимание на то, что «легкие» классы мутаций, хоть и несерьезно воздействуют на поджелудочную железу, в то же время их влияние на органы дыхания характеризуется значительным поражением легких. Этот вывод сделала уже упомянутая выше Н. В. Петрова. Но не все ученые согласны с выводами российского специалиста.

Также среди доказанных случаев проявления мутации в гене CFTR является мужское бесплодие. Нередко оно возникает вследствие отсутствия или недостаточно развитых семявыводящих протоков. Подсчитано, что примерно 2% мужчин, у которых выявлено бесплодие, страдают от рассматриваемой патологии.

Последствия

Средняя продолжительность жизни человека, у которого выявлены мутации гена CFTR, составляет 25 лет. Нередки случаи, когда люди с этой проблемой доживают до 60 лет. Основной причиной столь ранней смерти является дыхательная недостаточность, диагностируемая в 95% случаев. К сожалению, лечения данной патологии не существует. Специалисты, на основе полученных данных о классе мутации, могут прописать прием корректоров, благодаря которым белок начинает принимать правильную структуру, потенциаторы, необходимые для восстановления хлорного канала, вещества, способствующие синтезу аминокислот, и другое.

CFTR анализ

Проблема мужского бесплодия сегодня актуальна как никогда раньше. Врачи-андрологи и репродуктологи отмечают повсеместную тенденцию снижения качества спермы мужчин, особенно молодого возраста. Причин, вызывающих плохие показатели спермограммы много, но, не всем пациентам назначают генетический CFTR анализ. В каких случаях назначается этот анализ и что он дает?

Показания для проведения исследования

Прямым показанием для проведения генетического обследования мужчины являются неудовлетворительные результаты спермограммы:

  • Выраженная олигозооспермия, или тератозооспермия (низкий уровень содержания сперматозоидов патологическая морфология);
  • Олигоспермия (значительное уменьшение количества эякулята);
  • Азооспермия ( полное отсутствие сперматозоидов в сперме).

Кроме плохой спермограммы показаниями для проведения анализа являются:

  • Изменение соотношения половых гормонов ( по анализу крови);
  • Уменьшение объема яичек в сравнении со средней нормой в 2-3 раза;
  • Наличие в анамнезе супруги невынашивания беременности.

Почему назначается CFTR анализ

Ген CFTR, трансмембранный регулятор муковисцидоза, является маркером обструктивного бесплодия при муковисцидозе. Кистозный фиброз, или муковисцидоз является наследственным заболеванием, при котором поражаются железы внешней секреции, продуцирующие патологически густую и вязкую слизь. Заболевание может протекать в атипичной форме и не проявлять себя. Сftr ген муковисцидоза муковисцидоза у человека локализуется на длинном плече 7-ой хромосомы в позиции q31.2. Диагностировать его могут по поводу бесплодия мужчины, проводя анализ CFTR мутации.

Последствия мутации гена CFTR

Главной причиной развития муковисцидоза, а затем и бесплодия у мужчин является мутация гена CFTR. Он отвечает за работу субклеточных образований – ионных каналов. Вследствие его мутации нарушается перенос хлора через каналы в клетки, вырабатывающие слизистый секрет. Это является причиной обезвоживания секрета, он становится более густым и вязким. Такой вязкий секрет в половых органах мужчины приводит к фиброзным изменениям в семявыносящих каналах и в придатках яичка, или к их полному отсутствию. Такая патология проявляется мужской стерильностью и бесплодием. Причиной мужского бесплодия может быть даже не само заболевание, а его носительство.

Проведение диагностики мужского бесплодия по гену CFTR

Провести исследование гена CFTR можно как с диагностической целью у больных с клиническими проявлениями заболевания, так и с прогностической целью у здоровых лиц, планирующих беременность. CFTR анализ цена, на который указывается в прайс листе любой генетической лаборатории, совершенно безболезненный и не требует специальной подготовки. Материалом исследования является цельная венозная кровь.

Срок выполнения исследования – не менее двух недель.

Муковисцидоз

Известно, что причины мужского бесплодия, как и женского разнообразны. Среди них особое место занимает генетический фактор, связанный с мутацией гена CFTR. На каждые 5000 новорожденных детей приходится один младенец, который может наследовать генетические болезни, связанные с мутациями в этом гене. Так что же это за особенный ген, и какие последствия влекут его мутации?

Мутации в гене CFTR—>

Ген CFTR это трансмембранный регулятор муковисцидоза, белковое образование, посредством которого осуществляется перенос ионов хлора и натрия через мембранные стенки клеток. Мутации, происходящие в гене, приводят к развитию довольно распространенного генетического заболевания (рецессивного типа) – муковисцидоза, и, как, следствие, мужского бесплодия. Причина заболевания заключается в нарушении ионной транспортировки в клетки эпителия, продуцирующие секреторную жидкость, что в свою очередь ведет к нарушению процесса секреции и характера секреторной жидкости.

Секреторные выделения желез становятся более густыми и вязкими;</li>Затрудняется их продвижение по выносящим протокам;</li>—>

Застой секрета вызывает развитие бактериальной инфекции, кистозных образований, что приводит к муковисцидозу в органах и системах, в том числе и в мужской половой системе. Гиперпродукция вязкой слизи приводит к закупорке канальцев семенников и развитию мужской стерильности.

Ген CFTR это наиболее частая причина врожденного мужского бесплодия, связанного с плохой проходимостью семявыносящих протоков или полным их отсутствием. Причем последняя патология развивается у 2% стерильных, по причине муковисцидоза, мужчин. Обструктивная азооспермия (полное отсутствие сперматозоидов в сперме), наблюдается у 6%. Патологии могут проявляться явной клинической картиной, могут быть срытыми, или протекающими атипично. В группе риска находятся носители мутированного гена муковисцидоза, которые выявляются только при генетическом обследовании. Анализ на ген муковисцидоза и ген cftr анализ на этот показатель выявляет и, так называемые, мягкие его мутации:

  • Олигоастенотератозооспермию;
  • Обособленную олигозооспермию;
  • Малый объём семенной плазмы;
  • Патологическую густоту и вязкость эякулята;
  • Низкую насыщенность спермы фруктозой.

Показания для исследования

Для мужчин детородного возраста показаниями для исследования на ген муковисцидоза являются:

  • Определение степени риска рождения больного ребенка при планировании семьи;
  • Дифференцированная диагностика мужского бесплодия.

Расшифровка результатов исследования

В исследовании участвуют 25 необходимых генетических маркеров гена муковисцидоза. Они позволяют увидеть наиболее распространенные его мутации, связанные с развитием заболевания. В результатах исследования могут быть три варианта:

  • N / N – мутаций не обнаружено;
  • N / M – есть мутация по гетерозиготному типу, что означает скрытое носительство.
  • M / M – есть гомозиготная мутация, что является подтверждением диагноза – «муковисцидоз».

Бесплодие

Итог мутации CFTR- бесплодие у мужчины. К сожалению, это передается по наследству на генном уровне, или же после заболевания в обоих случаях происходят нарушения односторонней или двухсторонней проходимости секреторных выделений из семявыводящих протоков. Так называемая генитальная форма муковисцидоза. При данном заболевании стоит учитывать тот фактор что может и не быть явных признаков проблем. Поэтому стоит, проходит обследование перед планированием отцовства.

Выявление мутации гена CFTR при бесплодии происходит через процесс генетического исследования, которое в свою очередь позволяет определить степень заболевания и варианты дальнейшего лечения пациента, учитывая анализ на cftr мутации (cftr анализ крови) .

Более точное исследование назначается если:

  • Анализ крови показал явные изменения в соотношении гормонов полового типа
  • Изменение формы мужских яичек в отличие от установленной нормы в несколько раз
  • Анамнез партнера показывает не способность вынашивания плода

Так же показанием к более глубокому обследованию является спермограмма, если ее результаты показывают:

  • Выявление морфологической патологии и низкий уровень сперматозоидов
  • Значительное уменьшение выделения семенной жидкости (другими словами эякулята)
  • Стерильность мужской спермы (отсутствие сперматозоидов как таковых)

Из-за проявления мутации CFTR, бесплодием страдает большое количество мужчин, как после фиброза, так и по наследственным причинам.

При исследовании выявляются такие факторы как:

  • Нарушенный сперматогенез с отсутствием внешних проявлений
  • Уровень активности сперматозоидов в сперме
  • Выявление неправильной работы органов половой секреции
  • Изучение генетического материала, при необходимости проведения ЭКО

Причиной мутации CFTR бесплодия последовавшим за этим, является, как упоминалось ранее, мутационные процессы гена, отвечающего за трансмембранную регуляцию, он провоцируют развитие фиброза, после чего происходит поражение внешних желез, отвечающих за секрецию, и ухудшается состояние органов дыхания (тоже из-за повышения вязкости слизи). Данное заболевание представляет особый интерес для изучения наукой, по причине того, что оно имеет определенный приоритет в поисках лечения.

В современной медицине мутация гена CFTR бесплодии связанного с этим процессом, выясняется довольно быстро, главное начать сам процесс лечения. Вообще, как показывают научные эксперименты, генетические причины бесплодия чаще всего выявляются в нарушенной структуре и изменившемся числе человеческих хромосом. По этой причине всегда необходимо проходить все процессы исследования вне зависимости от поставленного диагноза бесплодия.

Как показывает статистика, практически половина пар не может завести ребенка по причине неспособности мужчин, по причине нарушений их организмом репродуктивных функций.

Мутации гена CFTR и бесплодие, которое непосредственно взаимосвязаны между собой, могут, проявляться у 2% мужчин, с наследственным двухсторонним отсутствием семявыводящего протока. Практически у каждого такого мужчины в свою очередь есть мутация на генетическом уровне, а именно предрасположенность к заболеванию кистозным фиброзом среди набора из 7 пар хромосом.

На сегодняшний момент мутации в гене CFTR и бесплодие как закономерное последствие, определяются более чем в 1 500 разновидностях генетических изменений, выявить которые поможет cftr анализ крови.

Факторы, способствующие появлению мутации:

  • Преобразование структуры белка
  • Выявление нарушений в функциональности белка

Появление мутационного процесс CFTR состоит из нескольких этапов, смотря к чему, приведут последствия:

  • Во время первого этапа происходит процесс нарушения объединения органических соединений для формирования белка. Что в свою очередь приводит к тому, что образовывается короткий, аномальный белок, не выполняющий свои функции.
  • Второй этап характеризуется нарушением структурности белка, по этой причине начинается его распад, до достижения плазматической мембраны, то есть в самом содержимом клетки – цитоплазме.
  • Третий этап проявляется в нормальном по количеству образовании белка CFTR, но качество его нарушено.
  • При четвертом этапе происходит быстрая закупорка пор каналов, образованных CFTR, поэтому движение хлоридов нарушается. Все последующие этапы, как и этот, являются «легким» видом изменений CFTR.
  • Пятый этап проявляется в низких показателях белка из-за нарушения процесса образования аминокислот на генетическом уровне.
  • Шестой этап диагностируется при нарушении действий белка на другие ионные туннели клетки.

CFTR — фактор мужского бесплодия, это доказано давно, и только при правильном диагностировании и своевременном лечении мужчина сможет увеличить свои шансы стать отцом. Стоит помнить об этом всегда.

Муковисцидоз.-Мутации-гена-и-их-проявления..jpg

Protein synthesis. Detail showing protein synthesis using messenger RNA created during DNA transcription.

Муковисцидоз  – наследственное заболевание, при котором нарушается работа CFTR белка, который отвечает за транспорт ионов хлора в клетках. Заболевание вызвано мутацией в гене, находящемся в 7й хромосоме. Известно около 1000 различных мутаций этого гена, которые приводят к различным изменениям в белке CFTR: к полному его отсутствию, уменьшению количества, изменению структуры и функции, и, соответственно, обуславливают различное течение заболевания. Подробнее о видах мутаций при МВ и их проявлениях расскажем в это статье.

Синтез белка в клетке

Белок – органическая молекула, состоящая из длинной цепочки аминокислотных остатков, и сворачивающаяся определенным образом. Нарушение последовательности аминокислотных остатков в цепочке приводит к неправильному сворачиванию белка и нарушению его функции.

Синтез белка в клетке многоступенчатый сложный процесс, основную роль в котором играет молекула ДНК. Отрезок ДНК, содержащий информацию о структуре одного белка, называют геном. Молекула ДНК содержит несколько сотен генов.

Информация о последовательности аминокислотных остатков в белковой цепочке записана в ДНК в виде определенно сочетающихся нуклеотидов. Каждой аминокислоте белка соответствует участок цепи ДНК из трех рядом стоящих нуклеотидов. Всего в ДНК 4 вида нуклеотидов: пуриновые — аденин (А), гунин (Г) и пиримидиновые — цитозин (Ц) тимин (Т),.

Поскольку ДНК находится в ядре клетки, а синтез белка происходит в цитоплазме, существует посредник, передающий информацию с ДНК на рибосомы. Таким посредником является и-РНК (информационная РНК):

Можно выделить основные этапы синтеза белка:

  1. Первый этап — синтез матричной РНК (мРНК) происходит в ядре, в процессе которого информация, содержащаяся в гене ДНК, переписывается на и-РНК. Этот процесс называется транскрипцией (от лат. «транскриптик» — переписывание).
  2. На втором этапе происходит соединение аминокислот с молекулами т-РНК (транспортной РНК), которые состоят из трех нуклеотидов.
  3. Третий этап — это процесс непосредственного синтеза полипептидных связей, называемый трансляцией. Этап происходит в рибосомах.
  4. На четвертом этапе происходит образование вторичной (спиральной) и третичной (глобулярной) структуры белка, то есть формирование окончательной структуры белка.
  5. ПК белку присоединяются цепочки сахаров, которые важны для правильного функционирования. Белок транспортируется к месту выполнения им своей функции.

Схематично эти этапы показаны на рисунке.

Муковисцидоз.-Мутации-гена-и-их-проявления.-2.jpg

Ниже показана рибосома (зеленая), ползущая по РНК (синяя), и постепенно появляющаяся аминокислотная цепочка (желтая).

Муковисцидоз.-Мутации-гена-и-их-проявления.-3.jpg

Protein synthesis. Computer artwork of protein being synthesized by a ribosome. Ribosomes are protein particles that are found in cell cytoplasm. Each ribosome has a large and a small subunit. Messenger ribonucleic acid (mRNA, purple) passes between the two subunits and provides the instructions for the assembly of a protein (polypeptide) chain (yellow) from amino acids. The mRNA originates in the cell’s nucleus, and is a copy of the information coded in DNA (deoxyribonucleic acid). The process of protein synthesis from mRNA in ribosomes is known as translation. Different sequences of mRNA produce different proteins.

Итак, в ДНК в последовательности нуклеотидов закодирована информация о структуре будущего белка. Поэтому любое изменение (мутация) в гене (участке ДНК) приводит к изменениям в синтезируемом белке.

Какие существуют классы мутация?

Мутации при МВ подразделяют на 6 классов.

Класс I

Мутации, при которых нарушается синтез мРНК. В результате появляется дефектная, короткая мРНК, и белок CFTR не синтезируется или синтезируется короткий, не полный белок, который не функционирует.

Класс II.

Происходит нарушение формирования вторичной и третичной структуры синтезированного белка и такой белок не достигает мембраны клетки, где должен находиться, а распадается по пути к ней, в цитоплазме. Самая распространенная мутация при муковисцидозе, F508del, относится к этому классу.

В результате мутаций III класса нарушается работа регуляторных доменов CFTR (см подробнее здесь). На клеточной мембране образуется нормальное количество нефункционального белка CFTR.

IV класс мутаций – уменьшается транспорт хлоридов через ионный канал из за слишком быстрого его закрытия. Однако частично каналы работают, то есть сохраняется остаточная функция белка. Мутации IV и последующих классов относят к более «легким».

Класс V мутации приводят к уменьшению количества нормальной мРНК и нормального белка из за нарушений процесса созревания мРНК.

Класс VI. . Некоторые мутации могут нарушать регуляторное действие, которое CFTR оказывает на другие ионные каналы клетки (например, на натриевый канал).

На рисунке показаны 6 классов мутаций при МВ

Муковисцидоз.-Мутации-гена-и-их-проявления.-4.jpg

Мутации в гене муковисцидоза имеют различия по частоте встречаемости (самая частая мутация – F508del) и по распределению в различных популяциях. Например,W1282X чаще встречается у евреев-ашкенази, 2143delT в Германии, Y122X в Исландии, T338I в Сардинии, а 2183AA>G и R1162X в Северо-восточной Италии. В целом, во всем мире лишь небольшое число мутаций встречаются чаще, чем в 0,1% случаев.

В России наиболее часто встречаются следующие МВ мутации:

Процентный состав мутаций в российской популяции [Петрова Н.В.]

Мутация Относительная частота встречаемости
F508del 55,9%
CFTRdele2,3(21kb) 6,9%
2143delT 2,0%
W1282X 1,8%
3849+10kbC>T 1,8%
2184insA 1,7%
N1303K G542X 1,5%
91677delTA 1,4%
R334W 0,8%
L138ins 3821delT 394delTT 0,5%
S1196X 0,4%
3944delTG 0,3%
604insA 621+1G>T 2789+5G>A 2183AA>G 0,2%
0,06%
не идентифицированные 21,2%

Разделение часто встречающихся мутаций по классам

Класс I

Класс II

Класс III

Класс IV

Класс V

Класс VI

Нарушение синтеза белка

Нарушение процессинга или транспорта

Нарушение регуляции

Снижение проводимости

Снижение уровня нормальных молекул белка или РНК

Изменение свойств регуляции других ионных каналов

G542X F508del G551D R334W 3849+10kbCAT G551D
W1282X N1303K G1244E R347P A455E
R553X I507del S1255P R117H IVS8(5T)
621+1CAT S549I D1270N L206W 1811+1,6kbAAG
2143delT S549R , D836Y 2789+5GRA
1677delTA R1066C P205S 3272+26GRA
711+1GRT M1137V
1609delCA I1139V
R1162X M1140
1717-8GRA D1152H
1782delA D1154G
Q890X
1898+3ARG
CFTRdele19
936delTA
Y122X

Генотип и фенотип

В целом, мутации I-III классов вызывают более серьезные нарушения функции CFTR-белка, чем мутации IV или V классов. У пациентов, у которых обе мутации относятся к I-III классам, наблюдается выраженное поражение поджелудочной железы, нарушение питания, высокая частота встречаемости мекониального илеуса, МЗСД, более раннее и тяжелое проявление нарушений легочной функции, высокий уровень хлоридов пота.

Мутации IV-V классов обычно сопровождаются более легкой формой поражения легких, функция поджелудочной железы достаточная.

При сочетании мутаций IV-V и I-III классов доминирующее влияние на фенотип оказывают мутации IV-V классов. То есть «Мягкие» мутации обладают доминантным эффектом. У пациентов с двумя «мягкими» мутациями частично сохранена функция CFTR белка. В результате сохраняется функция ПЖ, нормальные или пограничные значения хлоридов пота, долго сохраняется легочная функция. Такой вариант МВ часто называют атипичным. При наличии двух «мягких» мутаций может наблюдаться лишь один из признаков МВ: полипы носа, частые синуситы, рецидивирующий панкреатит, цирроз печени, портальная гипертензия, признаки бронхоэктазов, обструктивная азооспермия, мекониальный илеус, астма, задержка роста, аллергический бронхолегочный аспергиллез, диффузный панбронхиолит, псевдо-Баттер синдром. При наличии этих признаков рекомендовано обследование на МВ в специализированном медико-генетическом центре и регулярное наблюдение врачей.

Наиболее четкая взаимосвязь между генотипом и клиническими проявлениями МВ наблюдается только для патологии поджелудочной железы. Для легочной патологии взаимосвязь между генотипом и фенотипом гораздо менее выражена. Обнаружен целый ряд генов – модификаторов иммунного ответа, которые влияют на выраженность поражения легких при МВ. Наличие этих генов, их влияние на формирование иммунного ответа, на восприимчивость к P aerugenosa, а также влияние факторов внешней среды (курение, воздействие аллергенов, правильность назначаемой терапии) объясняет разное протекание МВ у носителей одинаковых мутаций и даже у членов одной семьи.

Генотип и нарушение функции поджелудочной железы

При мутациях I-III классов функция ПЖ нарушена, при мутациях IV-V классов функция ПЖ остается достаточной. Сочетание мутаций I-III и IV-V классов достаточно для сохранения функции ПЖ на компенсированном уровне. Однако с возрастом и в этом случае можно развиваться недостаточность ПЖ, а также рецидивирующий острый и хронический панкреатиты.

Влияние мутаций гена МВ на функцию поджелудочной железы [Петрова Н.В.;G. Castellani et al.]

Достаточная функция поджелудочной железы, «мягкие» мутации Выраженное поражение поджелудочной железы, «тяжелые» мутации

Генотип МВ и поражение легких

При мутациях I-III классов скорость снижения функции легких выше, чем при мутациях IV-V классов.

Замечено, что больные МВ, гомозиготы по мутации F508del, и гетерозиготные по мутациям F508del и мутациям в регионах гена, кодирующих нуклеотид-связывающие домены (NBF), более чувствительны к инфекции P.aeruginosa. Все МВ больные, гомозиготные по F508del мутации, имеют тяжелые поражения легких.

Кроме того, обнаружено, что у МВ больных, имеющих мягкие мутации и сохранную функцию поджелудочной железы, наблюдается менее тяжелое поражение легких и риск колонизации P.aeruginosa у них ниже, что предполагает взаимосвязь между проявлением нарушений функции поджелудочной железы и функцией легких. Однако по данным других авторов характер поражения легких, в отличие от характера поражения поджелудочной железы, впрямую не зависит от CFTR генотипа.

Другие проявления МВ

При мутациях I-III классов чаще встречаются и более выражены такие проявления муковисидоза, как поражение печени, мекониальный илеус, синдром дистальной интерстициальной обструкции, муковисцидоззависимый сахарный диабет. Однако не доказаны связи между конкретной мутацией и развитием этих осложнений.

Мужское бесплодие. Обструктивная азооспермия наблюдается почти у всех мужчин с МВ и связана с врожденным двусторонним отсутствием семявыносящих протоков. Фертильные мужчины с МВ обычно являются носителями мутации 3849+10kbC>T.

Специфическая терапия при разных типах мутаций

В настоящее время ведется активный поиск препаратов, которые смогут восстановить нормальный синтез и работу CFTR белка.

Выделяют 3 основных группы веществ

  1. Корректоры – при мутациях II класса помогают белку образовать правильную структуру и попасть в мембрану клетки: 4-фенилбутират/генистин, аналог силденафила-КМ11060, куркумин, VX-809, битазол (корректор 29).
  2. Потенциаторы – восстанавливают работу хлорного канала (мутации III IV классов): генистин; VX-770.
  3. Вещества, способствующие правильному синтезу мРНК (мутации I класса): аминогликозиды, аталурен (PTC124)
  4. Стимуляторы, действующие на альтернативные хлорные каналы: duramycin.

Все исследования находятся на разных стадиях, и только для мутации G551D (VI класс) препарат Kalydeco, разработанный компанией Vertex, в 2012 году получил одобрение FDA и применяется для лечения.

Этой же компанией ведется испытание комбинации Kalydeco и препарата с условным названием V890. Разработчики сообщили о существенном улучшении функции легких при применении этих препаратов у пациентов, гомозиготных по наиболее распространенной мутации F508del (подробнее). Ведутся исследования возможности использования куркумина (растительного препарата) в качестве корректора при мутациях II класса.

Для мутаций I класса G542X, Y122X и R553X, при которых синтезируется дефектная мРНК, показано, что при применении аминогликозидных антибиотиков (гентамицина) наблюдается синтез полноцепочечных мРНК и образование некоторых количеств нормального CFTR белка. Однако применение этих антибиотиков вызывает значительнные побочные эффекты. Ведутся поиски менее токсичных аналогов.

Более успешными являются исследования использования нового вещества аталурена у пациентов с мутациями I класса. Разработка находится на 3 фазе (клинические испытания), и в июне 2012 г PTC Therapeutics (компания-разработчик) объявила о достоверных улучшениях функции легких при применении данного препарата.

Итак, выделены 6 классов мутаций при МВ, с различным механизмом нарушения функции CFTR белка. Понимание причин развития патологического процесса при разных классах мутаций позволяет вести разработки специфических для каждого класса мутаций лекарств.

Прослеживается четкая взаимосвязь генотипа и поражения ПЖ. На тип протекания легочной патологии оказывают значительное влияние гены-регуляторы иммунного ответа, потому очевидной связи между генотипом и нарушением функции легких не обнаружено.

Возможно атипичное протекание МВ с преобладанием лишь одного из симптомов. При наличии даже одного из симптомов МВ важно провести диагностическое обследование для своевременное назначения адекватной терапии, которая позволит предотвратить развитие с возрастом тяжелых поражений органов.

Литература:

Капранов Н.И., Каширская Н.Ю., Шерман В.Д.и др. Муковисцидоз. Современные достижения и актуальные проблемы. Методические рекомендации. М., 2011.

Н.И. Капранов, Каширская Н.Ю., Петрова Н.В МуковисцидозДостижения и проблемы на современном этапе

J. Hull and A. ThomsonContribution of genetic factors other than CFTR to disease severity in cystic fibrosis

Salvatore FScudiero OCastaldo G. Genotype-phenotype correlation in cystic fibrosis: the role of modifier genes.

Ronald L. GibsonJane L. Burns and Bonnie W. RamseyPathophysiology and Management of Pulmonary Infections in Cystic Fibrosis

J de Gracia, F Mata, A Aґ lvarez, T Casals, S Gatner, M Vendrell, D de la Rosa, L Guarner,

E Hermosilla. Genotype-phenotype correlation for pulmonary function in cystic fibrosis

. . Isabelle Sermet-GaudelusMichel RenouilAnne FajacLaure Bidou et al. In vitro prediction of stop-codon suppression by intravenous gentamicin in patients with cystic fibrosis: a pilot study

Rebecca K Rowntree and Ann Harris The phenotypic consequence of CFTR mutation. Review

Т. Гембицкая, А. Черменский, Е. БойцоваМуковисцидоз сегодня: достижения и проблемы, перспективы этиопатогенетической терапии

Используемые источники:

  • https://ecocenter.by/laboratornye-uslugi/mukoviscidoz
  • https://mukovistsidoz.ru/mutacziya-gena-mukovisczidoza.html
  • http://www.probirka.org/biblio/polezno/5191-muukovistcidoz.html
  • https://cftr-deletsia-i-besplodie.ru/
  • https://cfmo.ru/2014/01/1019/

Рейтинг автора
5
Подборку подготовил
Андрей Ульянов
Наш эксперт
Написано статей
168
Ссылка на основную публикацию
Похожие публикации